一名不满13岁的男孩，因罹患罕见疾病，导致全身淋巴液循环受损，生命垂危。费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)的研究人员经过努力，终于找出了致病的基因突变，并结合生物通路知识，确定了一种作用于该基因通路的现有药物，挽救了这个孩子。

这个案例是对精准医学治疗的最佳诠释，首次证明了一种药物可以完全重塑整个器官系统，并为许多患有类似淋巴循环障碍的患者带来了希望。

“2019-2020美国最佳儿童医院”亚军--费城儿童医院(CHOP)

▲怪病作祟，10岁男孩病危

丹尼尔(Daniel)是一名热爱足球运动的男孩，可以在25分钟内跑完5公里。但10岁时，他的身体出现了可怕的变化，他下半身肿胀，呼吸急促，心脏周围淋巴液积聚导致运动不耐受。他的母亲带他来到位于弗吉尼亚州的当地医院，医生把液体排干，但液体仍在继续积聚，于是他被转移到费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)，接受淋巴管团队的进一步评估。

在费城儿童医院(CHOP)，淋巴管治疗小组阻断了异常的淋巴流动，并使用了微创方法来稳定最初的问题，但在接下来的两年里，积液再次发生并恶化。尽管采取了各种微创和外科干预措施，但丹尼尔的呼吸问题和肿胀更加严重，通常用于淋巴疾病的西罗莫司也不起作用。护理团队已经没有选择的余地了，丹尼尔的病情越来越糟。

▲WES测序，发现ARAF突变

费城儿童医院应用基因组的中心主任Hakon Hakonarson博士，是遗传学和基因组学方面的专家，同时也是一名儿科肺科医生，他就丹尼尔的病例咨询了淋巴管临床小组。Hakonarson说：“我们的基因组学团队现在也能看到所有的淋巴管病人。基于这项工作，CHOP现在正在扩展一个复杂血管异常研究项目，旨在研究损害血液或淋巴管正常发育的潜在基因突变。”

Hakonarson的团队对丹尼尔的DNA进行了全外显子组测序(WES)，目的是确定导致他这种状况的特殊基因。他们同时也对来自另一个中心的一名年轻成年患者的DNA进行了全外显子组测序检测，该患者患有严重的淋巴疾病，他的那份DNA被储存在一个病人登记处。在这两种情况下，测序都在ARAF基因中发现了之前未发现的功能获得突变。不幸的是，那一名成年患者在随后的实验治疗开始之前就已死于这种危及生命的疾病。

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来自费城儿童医院(CHOP)的淋巴成像和干预创新中心的Dori博士说:“我们的病人患有一种淋巴传导障碍疾病，称为中央传导性淋巴异常。该基因突变导致异常淋巴管不受控制地增殖，导致淋巴液泄漏、水肿和呼吸困难。

“淋巴系统有时被称为‘被遗忘的循环’，”Dori博士说，“淋巴系统与心血管系统相互作用，吸收并将组织中的液体返流到静脉循环。由于淋巴液在体内循环，它在免疫功能以及脂肪和蛋白质的运输中起着至关重要的作用。异常的淋巴循环常未被诊断出来，可导致胸腔、腹腔或其他组织积液，导致呼吸窘迫、腹部肿胀、四肢或组织严重肿胀。”

▲现有药物，靶向基因通路

研究人员将ARAF基因突变插入实验动物斑马鱼的胚胎中，探索其功能。随后，斑马鱼也出现了类似的异常淋巴管。下一步是使用一种名为MEK抑制剂的药物，这种药物对受ARAF基因影响的生物通路起作用。结果显示，这种药物“拯救”了斑马鱼的结构缺陷，使它们的淋巴管发育正常。

MEK抑制剂此前已被批准用于治疗皮肤癌和黑色素瘤患者，它能够让异常淋巴系统进行自我改造。Hakonarson博士和Dori博士根据他们的斑马鱼实验结果，咨询了CHOP肿瘤学小组的Jean Belasco博士，他是血管畸形方面的主要临床医生，也是这项研究的合著者。Belasco博士获得了FDA的同情许可，允许在丹尼尔身上使用一种名为trametinib(曲美替尼)的MEK抑制剂。

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▲实验显效，丹尼尔回来了

通过重新利用这种现有药物来阻断导致生长失调的信号，研究人员让病人的淋巴通道重塑变成正常的解剖结构和功能，显著改善了他的状况。

在开始实验治疗后的两个月内，丹尼尔的呼吸得到了改善。开始治疗三个月后，他的体液潴留有所减少，能够减少补充氧气，开始呼吸室内空气，并开始更多的身体活动。核磁共振成像显示他的淋巴管正在自我重塑。后来，他停止了吸氧，转而呼吸室内空气。丹尼尔腿上的肿胀渐渐消失了。

现在14岁的丹尼尔已经恢复了许多正常的活动，比如骑自行车、打篮球，还能参加其他活动，比如举重训练和帮助指导足球训练营。他的母亲说：“就在两年前，丹尼尔还得靠轮椅，不得不在家接受辅导。现在他又能回到学校正常学习，可以和朋友们一起活动了。”

丹尼尔的母亲表示：“尽管这个发现、实验和治疗的过程非常艰难，但我们非常感谢丹尼尔的医疗团队的毅力和技能，以及他的韧性和乐观精神。丹尼尔的病例有可能帮助无数其他病人，这无疑是一线希望。”

费城儿童医院(CHOP)的研究人员在《自然医学》杂志上发表了他们的这个重要发现，并在论文中总结道:“我们的工作例证了基因的发现如何影响疾病分类，并找出挽救生命的新型生物疗法。”这一意想不到的结果有望为治疗这类淋巴循环缺陷打下基础。

来源：费城儿童医院(CHOP)

编译：好医友