近日，美国哈佛大学医学院附属麻省总医院(MGH)的科学家进行的一项新研究为预防脑部炎症提供了线索。脑部炎症已知会促进阿尔茨海默病(AD)的发生，因此这项研究的发现可能有助于开发新的AD疗法。该研究现已在线发布，并预计于2019年9月4日发表在神经科学领域顶级期刊《神经元》杂志上。

众所周知，AD患者的大脑中充满了受损的神经细胞和其他沉积的蛋白质，即淀粉样斑块，以及被称为tau蛋白的纠缠结构。“但如果只是有淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结，你可能很长时间，甚至一生都不会患上AD。”MGH遗传学与衰老研究中心主任Rudolph E. Tanzi博士说，他也是该研究的资深作者。

Tanzi博士认为，不是淀粉样蛋白沉积和tau蛋白本身，而是它们引起的神经炎症才是杀伤神经元的主要原因，这会导致认知能力下降。

Tanzi博士的实验室在2008年发现了第一个与AD患者的神经炎症相关的基因-CD33。CD33编码小胶质细胞(microglia)上的一个受体。小胶质细胞是大脑的“清道夫”之一，它能清除包括淀粉样蛋白和缠结蛋白在内的神经碎片。2013年，Tanzi博士和他的同事发表了有关CD33的一项重大发现：当该基因高度表达时，小胶质细胞会从“清道夫”变身为“神经元杀手”，引发神经炎症。

与此同时，其他研究人员发现了另一种名为TREM2的基因，它与CD33作用相反。TREM2具有关闭小胶质细胞促进神经炎症的能力。换句话说，CD33是神经炎症的“ON”开关，而TREM2则是一个“OFF”开关。“发现如何关闭小胶质细胞中的神经炎症是这个领域的重大里程碑。”Tanzi博士说。

在近期这项研究中，Tanzi博士和神经学家Ana Griciuc博士及其同事开始探究CD33和TREM2是如何相互作用的，以及这种“串扰”在神经炎症和AD的起源中可能扮演什么角色。为此，他们提出了一个问题：当这些至关重要的基因被单独或同时沉默时，究竟会发生什么?

为了找到答案，Tanzi和他的团队在AD小鼠模型中分别敲除CD33和/或TREM2基因。经过测试和观察，他们发现敲除CD33的小鼠大脑中淀粉样蛋白沉积较少，在学习和记忆测试中的表现也更好，例如迷宫测试。然而，当CD33和TREM2同时沉默，或者只有一个TREM2基因被敲除时，这种益处就消失了。

“这告诉我们TREM2在CD33的信号下游发挥作用控制神经炎症。”Tanzi博士说。这一理论得到了小胶质细胞RNA测序的支持。CD33和TREM2都通过增加或减少一种叫做白细胞介素-1β的免疫细胞和白细胞介素-1RN的细胞受体的活性来调节神经炎症。

Tanzi博士总结说：“我们越来越认识到，要帮助老年痴呆症患者，最重要的是阻止由神经炎症引起的大规模脑神经细胞死亡。我们现在发现，CD33和TREM2基因是实现这一目标的最佳药物靶点。”