西奈山伊坎医学院的研究人员通过研究老鼠发现，它们体内存在一种回路，这种回路将吸烟与2型糖尿病的发病风险联系在一起，这项研究刊登在近日的《自然》杂志封面上。

糖尿病在吸烟者中的患病率远高于不吸烟者，但其原因至今仍不清楚。新研究表明，尼古丁通过大脑回路影响胰腺的活动。尼古丁的使用导致胰腺减少胰岛素的分泌，从而提高血糖水平。而我们已经知道，血糖水平越高，患糖尿病的风险就越高。

具体地说，研究人员发现，一种由糖尿病相关的命名为转录因子7类似物2(Tcf7l2)的基因编码的蛋白质介导一种信号通路，该通路将尼古丁激活的大脑神经元与胰腺调节血糖联系起来。尼古丁激活了尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)蛋白，导致尼古丁的不良反应，从而限制胰高血糖素和胰岛素的摄取和释放，这提高了血糖水平。反过来，血糖水平升高抑制nAChR表达神经元，阻断对吸烟的不良反应，从而帮助建立尼古丁依赖性，形成一个恶性循环。Tcf7l2调节整个信号电路，从而将尼古丁成瘾与糖尿病风险增加联系起来。

“我们的发现很重要，因为结果描述了一种控制尼古丁成瘾特性的机制。令人惊讶的是，同样的成瘾相关脑回路也导致了与吸烟相关的疾病，这和我们以前的认知不同。”西奈山伊坎医学院纳什家族神经科学系主任Paul J.Kenny博士说。“这些出乎意料的发现表明，至少尼古丁的一些致病作用和大脑中控制药物成瘾特性的回路相同。这意味着在某些情况下，烟草的成瘾和致病行为可能具有与此相同的潜在机制。”

先前的研究表明Tcf712调节胰腺和肝脏中和血糖水平及2型糖尿病发病风险相关基因的表达，但对其在大脑中的功能知之甚少。为了研究Tcf712、尼古丁成瘾和血糖调节之间的关系，研究人员删除了小鼠中的Tcf712基因。结果发现，突变的小鼠比Tcf712功能正常的小鼠摄入更多的尼古丁，而Tcf712缺失的小鼠尼古丁受体减少，从而降低了尼古丁激活相关回路的能力。出乎意料的是，虽然Tcf712功能的丧失增加了尼古丁的摄入量，但这种变化也减少了尼古丁驱动的血糖升高，并防止了糖尿病相关血糖水平异常的出现。

国家药物滥用研究所所长Nora D. Volkow博士说：“这一出乎意料的发现表明，尼古丁的使用与2型糖尿病的发病之间存在联系，并对这两种疾病未来的预防和治疗策略产生影响。尽管上瘾是一种脑部疾病，这一发现强调了人体复杂功能是如何巧妙地相互关联的，揭示出需要进行综合和创新的研究。”

如果将这些在小鼠身上的发现扩展到人类吸烟者身上，则表明Tcf712基因的变异可能会增加烟草成瘾的风险和与烟草相关的2型糖尿病的发生。更广泛地说，研究结果表明，自主神经系统的异常在2型糖尿病和其他与吸烟有关的疾病中发挥了作用，例如高血压和心血管疾病起源于大脑，并与尼古丁引起的缰核与周围神经系统相互作用的中断有关。

Kenny博士说：“我们的发现将有助于指导寻找新的禁烟药物，同时也表明大脑中的特定回路可能是治疗吸烟者糖尿病的靶点，甚至可能是非吸烟者。”