以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法，极大改变了癌症治疗现状。让许多患者，甚至是生命垂危的患者受益。不过，免疫疗法仅适用于少数患者，许多患者无法从中获益，或是最终仍会经历癌症复发。

目前，科学家正在研究PD-1抑制剂的各种联合疗法，但尚未开发出简便的方法来判断哪种药物能最有效地改善PD-1抑制剂耐药问题。

日前，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究团队在美国癌症研究协会(AACR)期刊《癌症发现》上发表了一项最新研究：

该研究揭示了基因干扰是如何使肿瘤对PD-1免疫检查点抑制剂耐药的，以及新的药物组合有望克服PD-1免疫疗法的耐药性。

研究团队发现，通过使用由模仿细菌感染的核酸序列组成的Toll样受体9激动剂，以及另一种刺激自然杀伤(NK)细胞反应的免疫疗法NKTR-214，来改变肿瘤微环境，有助于诱导强有力的免疫反应，使免疫系统更有效地攻击耐药性肿瘤。

临床前研究发现，当这些药物与PD-1抑制剂联用时，能克服免疫疗法耐药性。

加州大学洛杉矶分校的研究人员一直在寻找方法，希望更好地了解耐药机制的生物学原理，开发合理的组合疗法来克服耐药。

利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术，该团队通过敲除人类和小鼠细胞系中的基因，创建了JAK1、JAK2和B2M突变的基因耐药模型。

他们研究了人类黑色素瘤细胞系和小鼠模型中干扰素-γ信号变化的功能机制，这些机制可导致对PD-1抑制剂的耐药性。

研究小组随后在两种PD-1免疫疗法的小鼠模型中测试了克服耐药性的策略。然后，他们在小鼠中进行了验证，希望找到联合疗法的最佳选择。

针对免疫治疗耐药相关机制来重新激活免疫应答，有望提高肿瘤免疫治疗的抗肿瘤活性，为更多难治性肿瘤患者提供新的治疗选择。

这项研究发现的PD-1抑制剂与NKTR-214或toll样受体9。